据科学网2015年1月27日讯 由于生物技术药物大多以微生物、细胞、动物组织等活体为原料，因此制药过程中的生产工艺和质量控制具有很强的科技性和复杂性，如何确保药品在整个“货架期”保持质量稳定，是生物制药企业面临的最大挑战。
　　据不完全统计，从2012年开始，全球约有600余种药品在中国陆续进入“专利悬崖期”，到2020年，约有价值2590亿美元的药品面临专利失效。这也预示着，以仿制为主的中国生物制药产业踏上了“掘金”之旅。
　　然而，机遇与挑战总是接踵而至。由于生物技术药物大多以微生物、细胞、动物组织等活体为原料，因此制药过程中的生产工艺和质量控制具有很强的科技性和复杂性。如何确保药品在整个“货架期”保持质量稳定，是生物制药企业面临的最大挑战。
　　质控贯穿全过程
　　国际法规要求生物技术药物各阶段以及终端产品的质量必须具有可控性，但受制于生物技术药物的特殊性，如起始原料为活的生物体、分子结构复杂以及发酵、细胞培养等生产过程的易变性，生物制药质量控制尤为困难。
　　“生物技术药物的复杂性比化学药甚至高出100至1000倍。”在近日召开的生物制药工艺创新与质量安全研讨会上，中国食品药品检定研究院生物制品检定所研究员饶春明不由感叹。
　　他告诉记者，生物技术药物的问世要经过非常复杂的过程，首先是采用基因工程技术将目标蛋白的编码基因通过质粒或者病毒载体转化为适宜的宿主菌或细胞系，然后目标基因再经过转录、翻译产生成熟的蛋白质，或者经过病毒载体繁殖产生更多目标基因拷贝，最终经过提取和纯化等步骤得到目标产品。
　　“生物技术药物多为生物大分子药物，具有分子量大、结构多样性和可变性等特点，结构的细微变化都可能会影响药物的活性和质量。另外，酸、碱、高温、冻融等不稳定因素和保存、运输条件不当也会影响药品质量。”饶春明说。
　　上海恒瑞医药有限公司副总经理陈亮同样指出，生物技术药物从上游DNA到最终的临床研究，需要经过细胞株开发、分析方法开发、上游工艺开发、纯化工艺开发、制剂开发、病毒去除研究、GLP生产等复杂流程，而质量控制贯穿了全过程。
　　在陈亮看来，质量是产品的硬道理，质量控制技术的创新也是决定生物技术药物能否尽快进入临床研究并顺利上市的关键。
　　技术创新助“排毒”
　　由于生物制药随时都面临着病毒污染的风险，因此病毒去除步骤对于保障生物制药产品的安全性与完整性而言必不可少。
　　ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）法规指南就要求治疗性生物制品制造商在生产工艺中必须实施特定的病毒去除策略，对已知或未知的病毒污染物进行去除或灭活。
　　据生物制药质量控制设备和服务提供商赛多利斯的工艺开发专员陈浩军介绍，目前，常用的去除/灭活病毒方法包括有机溶剂/去污剂（S/D）处理法、低pH法、热灭活法、紫外法、层析法、膜过滤法等。
　　“能够使指示病毒感染量被去除或灭活达4log以上的特定工艺步骤，通常才被认为是有效步骤。”陈浩军称，S/D处理法与低pH法对于非脂包膜病毒不能验证为有效步骤，但对包膜病毒有效；热灭活法对于病毒灭活是非常有效的方法，但对制品的生物活性有较大影响，其应用受到限制；而膜过滤法基于尺寸截留实现病毒去除，当其截留精度足够时可以去除细小病毒并可成功验证为有效步骤，因此该法广泛应用于生物制品的生产中。
　　另外，对生物制药企业来说，治疗性蛋白以及疫苗制品的大规模下游纯化生产仍然是一个挑战，急需一种能够提供高产率和高重复性的生产制造工艺，以确保生产出高纯、高质量的最终产品。
　　膜层析产品则成为最佳选择，记者在会场上了解到，膜层析产品不仅被广泛应用于治疗性蛋白精制工艺中去除杂质，还可以应用于病毒与病毒样颗粒及其他生物大分子的纯化。
　　陈亮表示，膜层析具有高流速、高载量、高回收率、易放大规模化、流程简单易操作等优点，不仅能够以吸附、洗脱模式，高效纯化病毒类生物大分子，同时也能够以流穿方式精制纯化蛋白质。
　　更重要的一点是，膜层析如同使用过滤器般简单方便，即拆即用，又可以有效地实现复杂精确的层析工艺，无需投入固定设备投资，是一种更为经济、有效的纯化工具。
　　标准不断完善
　　当前，国内众多生物制药企业都在不断引入新技术，实施工艺创新和建立核心技术平台，并逐步开发新分子和新靶点，实现从生物仿制药开发到创新药开发的战略转型。
　　截至2014年3月，我国共批准上市6类共计36个治疗性生物技术产品，全国范围大约有400家生物制药生产企业，300家以上相关研究所和300家以上研发公司。
　　出台成熟的质量控制标准，也将为驶入“快车道”的生物制药产业构筑坚实的安全防护屏障。
　　饶春明告诉记者，国家食品药品监督管理局还将继续发布一系列药品生产与质量管理相关法规和技术指导原则；中国食品药品检定研究院也将继续建立有效的重组技术药物质量控制技术平台，未来将基本具备生物技术药物各种检定方法验证、转移和质量标准复核的能力。
　　“在研究单位、生产企业、使用机构以及质量管理部门的共同努力下，严格执行各项药品法规和技术指导原则，可确保重组技术药物的安全和有效。”饶春明说。
　　另外，一些生物药物活性测定误差较大，并未建立标准品，是否需要首先建立活性标准品？建立新方法时验证参数不够，是否会导致注册检验时新方法不能成功转移？对照品缺少必要的鉴定，是否能满足生物药物质量控制的要求？这些都是未来完善标准需要考虑的问题。